Смертельный вирус распространился по всему миру, оставив след из разлагающихся, но живых трупов, жаждущих живой плоти. Люди, которых не затронула эпидемия, объединились в группы, чтобы вместе противостоять напасти и увеличить свои шансы на выживание в мире живых мертвецов. Игроки в Off the Dead берут на себя роль выживших. Их цель — истребить всех зомби, шастающих по округе, но несмотря на то, что необходимо действовать сообща, надо заботиться прежде всего о себе самом: оставшийся за спиной товарищ может превратиться в нежить и начать охоту на бывших друзей.

Ход игрока состоит из нескольких фаз. Сначала игрок выполняет своё первое действие — атакует зомби, ищет новый предмет снаряжения или же передаёт предмет другому игроку. Результат атаки решает кубик. Затем «плодятся» зомби, которые пытаются заразить игрока. После игрок совершает своё второе действие. И, наконец, уровень заражения игрока переходит на новый уровень. Четыре шага отделяют каждого из игроков от того, чтобы выбыть из рядов живых и перейти на сторону врага.