Тьма окутала мир. Странные знамения являются повсюду: морские воды багровеют, как кровь, в небесах мечутся стаи тёмных силуэтов, людям являются пророческие видения, сводящие их с ума. Время наконец пришло. Великие Древние готовы явиться, и мы поможем им!

В Rise of Cthulhu каждый игрок берёт на себя роль верховного жреца одного из культов, поклоняющихся Великим Древним и стремящихся пробудить своих тёмных владык. Культы соревнуются между собой, чтобы успеть первым вызвать в наш мир злобных божеств и получить от них почести и могущество. Разыгрывая Карты Культистов различной масти и номинала, игроки пытаются контролировать важные лавкрафтианские локации: Аркхэм, Данвич, Иннсмут и Кингспорт. Доминирующий в локации культ получает различные блага, когда очередной Древний пробуждается, в то время как остальные рискуют лишиться рассудка и души.

Путём хитрых парных комбинаций по мастям и по номиналам игроки могут так же призвать опасных Монстров себе на помощь, раскрыть жуткие тайны Артефактов и даже манипулировать Неименумым Стражем нейтральной и могущественнйо сущностью, влияющей на борьбу.

В свой ход игрко получает два действия. Каждое действие может быть потрачено на добор карты или розыгрыш карты, в любой комбинации. Добирать карту можно как из колоды взакрытую, так и верхнюю карту из стопки сброса Культистов. Играются карты культистов в свою зону напротив любой из четырёх игровых локаций - Аркхэма, Данвича, Иннсмута и Кингспорта. Игрок с наибольшим влиянием (суммой номиналов культистов) разворачивает локацию в свою сторону в знак своего доминирования.

Выкладка трёх карт одной масти, одного номинала или трёх карт последовательности номиналов позволяет игроку вытягивать карты Монстрво и Артефактов, чтобы укреплять свои позиции, вредить противнику и получать всевозможные преимущества.

В игре так же присутствуют 3 карты Великих Древних, замешанные в колоду культистов. В ключевые ммоенты игры они выходят на поле и прикрепляются к одной из локаций. Игрок, контолирующий локацию в этот момент, получает все бонусы выхода Древнего. После выхода всех трёх Древних игра завершается, и игрок, контролирующий наибольшее количество локаций (при равном контроле - игрок с большим количеством очков) становится победителем.