События игры происходят в мире Shadowrun, в котором сочетаются фэнтези с магией и киберпанк. Игрокам предстоит общими усилиями выполнять миссии, каждая из которых задаёт свой сюжет и победные условия.

Перед первой миссией каждый игрок выбирает себе лист персонажа (задаёт начальные параметры) и роль (задаёт состав начальной колоды). Как и в других колодостроительных играх, в Shadowrun: Crossfire игроки приобретают карты (здесь — на чёрном рынке, куда они постепенно выкладываются из колоды), которые затем добавляются в колоды и усиливают их.

Во время миссии перед персонажами игроков появляются карты преград (врагов). Чтобы убрать преграду со своего пути, надо нанести ей определённую комбинацию урона разного вида. Также карты преград располагают отрицательными для игроков свойствами («вы не можете приобретать карты», «вы не можете добирать карты» и т.д.).

Также каждый раунд вскрывается новая карта из колоды событий. События накапливаются и усложняют игрокам жизнь (например, «+1 к силе всех карт врагов»), чем подстёгивают их быстрее развивать свои колоды.

Часть карт можно разыгрывать в чужой ход, так что всегда можно помочь соратнику расправиться с его врагом. Поскольку смерть одного персонажа обычно означает общий проигрыш, помогать друг другу приходится часто.

Набранные во время выполнения миссии очки кармы (местный опыт) можно потратить, чтобы наклеить на лист своего персонажа новое свойство. Чем сильнее свойство, тем дороже оно обходится. Чтобы заполнить все слоты под наклейки своего листа, понадобится пройти не один десяток миссий.

По словам Тома Вэсела, Shadowrun: Crossfire кажется перегруженной деталями, но на самом деле освоить её немногим сложнее, чем Ascension или «Доминион». И несмотря на то, что принятие игровых решений не перегружает мозг, играть захватывающе, а выполнять миссии не так-то и просто.