В «Ктулху: Смерть может умереть» игрокам в очередной раз предстоит стать исследователями и перенестись в 1920-е. Но вместо того, чтобы затыкать врата и всячески мешать Древнему вылупиться, они будут стараться призвать его в наш мир, чтобы навтыкать ему по первое число и покончить с этим раз и навсегда. При этом персонажи входят в игру уже обезумевшими, и несмотря на великую миссию они периодически будут вытворять что-то ужасное (или полезное — как повезёт).

Игра состоит из нескольких эпизодов, и каждый из них делится на два акта: до появления Древнего и после. Если одному из ваших персонажей посчастливится скопытиться в первом акте — ваша игра закончится поражением. Однако, если Древний успел пробудиться, и хотя бы один из вас остаётся в живых — у вас будет шанс победить.

Каждый сценарий — это набор уникальных карт, жетонов и даже особых действий для персонажей, хранящийся в коробочке. То есть сценарии отличаются не только по выложенной на столе карте и цели, но и по геймплею. Более того, в базовой игре представлены два древних — это Хастур, Король в жёлтом, и сам Ктулху, особые компоненты которых также хранятся в коробочках. Таким образом, выбирая определённого Древнего и сценарий, вы получаете оригинальную смесь событий, монстров, действий и других особенностей.